Supernaturalin tähdet ovat veljekset Dean ja Sam Winchester. Veljesten ollessa pieniä yliluonnolliset voimat tappoivat heidän äitinsä ja perheen isä alkoi jahdata demoneja. Nyt veljesten ollessa vanhempia nuorempi veli Sam on paennut menneisyyttään, mutta vanhemmasta veljestä Deanistä on tullut metsästäjä. Isänsä kanssa he jatkavat demonien jahtaamista. Veljesten isä kuitenkin katoaa ja Sam ja Dean yhdistävät voimansa ja lähtevät yhdessä pitkälle matkalle etsimään kadonnutta isäänsä. Matkalla vastassa ovat kuitenkin yliluonniset voimat.